马怀素，润州丹徒人也。寓居江都，少师事李善。家贫无灯烛，昼采薪苏，夜燃读书，遂博览经史，善属文。举进士，又应制举，登文学优赡科，拜郿尉，四迁左台监察御史。
长安中，御史大夫魏元忠为张易之所构，配徙岭表，太子仆崔贞慎、东宫率独孤之饯于郊外。易之怒，使人诬告贞慎等与元忠同谋，则天令怀素按鞫，遣中使促迫，讽令构成其事，怀素执正不受命。则天怒，召怀素亲加诘问，怀素奏曰：“元忠犯罪配流，贞慎等以亲故相送，诚为可责，若以为谋反，臣岂诬罔神明昔彭越以反伏诛，栾布奏事于其尸下，汉朝不坐，况元忠罪非彭越，陛下岂加追送之罪。陛下当生杀之柄，欲加之罪，取决圣衷可矣。若付臣推鞫，臣敢不守陛下之法”则天意解，贞慎等由是获免。时夏官侍郎李迥秀恃张易之之势，受纳货贿，怀素奏劾之，迥秀遂罢知政事。怀素处事平恕，当时称之。使还，迁考功员外郎。时贵戚纵恣，请托公行，怀素无所阿顺，典举平允，擢拜中书舍人。
开元初，为户部侍郎，加银青光禄大夫，累封常山县公，三迁秘书监，兼昭文馆学士。怀素虽居吏职，而笃学，手不释卷，谦恭谨慎，深为玄宗所礼，令与左散骑常侍褚无量同为侍读。怀素病卒，年六十，上特为之举哀，废朝一日，赠润州刺史，谥日文。
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